提高急性有机磷中毒抢救成功率、降低病死率是医药卫生工作者面临的艰巨任务。在合理应用传统的解毒剂抗胆碱药（阿托品等）和胆碱酯酶重活化剂（肟类）的同时，研究人员也在寻找治疗有机磷中毒的新药。现将近十几年实验研究发现有苗头的药物作一综述，供研究和临床应用参考。

一、 腺苷受体激动剂

腺苷是中枢神经系统内突触传递和神经元活动的重要抑制性调节因子之一，它主要通过4种G-蛋白耦联受体A₁、A_2a、A_2b和 A₃调节单胺类、兴奋性氨基酸、NO、乙酰胆碱（Ach）等多种神经递质的释放。近几年，荷兰学者发现某些腺苷A₁受体激动剂能有效地对抗有机磷的急性毒性作用。

1 选择性腺苷受体激动剂：N ⁶-环戊基腺苷（CPA）为特异的选择性腺苷A₁受体激动剂，可减少神经递质Ach、多巴胺、激素和γ-氨基丁酸等从神经细胞释放。van Helden激素等的研究表明：皮下注射梭曼（2LD ₅₀）染毒的大鼠在5～7min内出现中毒症状（流涎、惊厥、呼吸窘迫），在17～28min内全部死亡；但在染毒后1min肌内注射CPA(2mg/kg)，不仅有效地控制了中毒症状的产生，并且明显延长了动物存活时间（>24h）。高效液相色谱法测定大鼠脑微透析液发现，CPA抑制了脑细胞Ach的释放和蓄积。Bueters等用同样的方法观察CPA对沙林、塔崩、VX和对硫磷染毒大鼠的疗效。未治疗的各组染毒大鼠全部死亡，平均存活10～94min。用CPA治疗后，塔崩染毒大鼠未出中毒症状，沙林染毒大鼠中毒症状明显减轻，两组动物全部存活。但CPA不能对抗VX和对硫磷的毒性作用：用CPA治疗后，VX染毒动物仅见流涎减轻，对硫磷染毒组5只大鼠仅1只存活>24h。脑组织微透析液分析发现：沙林染毒后用CPA治疗的大鼠细胞外Ach水平仅轻微升高，而未用CPA治疗的大鼠染毒后10min细胞外Ach水平增加了11倍；VX染毒组无论是否用CPA治疗，Ach水平均增加了18倍。此外，未用CPA治疗的沙林染毒大鼠脑纹状体AchE活力仅剩原活力的1.1％±0.3％，CPA治疗的大志纹状体AchE活力则为9.9％±3.7％；而用和未用CPA治疗的VX染毒组大鼠脑AchE活力（纹状体10％、海马1％）均明显抑制。表明，塔崩和沙林染毒动物存活率提高和中毒症状减轻与脑Ach蓄积明显减少及AchE活力得到一定程度的保护有关。作者解释CPA能对抗塔崩、沙林和梭曼的毒作用而对VX和对硫磷中毒无效的原因如下：（1）VX和对硫磷在体内比沙林等神经毒剂的倾泻稳定性高、代谢慢，而且对硫磷可部分转化成对氧磷，而对氧磷是很强的AchE抑制剂；（2）除了抑制AchE活力外，有机磷可通过直接与毒蕈碱（M）、烟碱（N）和谷氨酸受体相互作用来影响其他递质系统，VX和对硫磷可能存在其他毒性机制而影响CPA介导的保护作用；（3）CPA可延迟塔崩、沙林和梭曼进入中枢神经系统时间，并降低其在脑中的生物利用度。

2 非选择性腺苷受体激动剂：van Helden等发现，5只大鼠皮下注射梭曼（2LD₅₀）后1min，肌内注射非选择性腺苷受体激动剂5’-N-乙酰碳氧胺腺苷（NECA）0.1mg/kg，能延缓或控制中毒症状的出现，其中2只大鼠存活>24h，另3只大鼠存活达33～90min，而未给予NECA的5只大鼠15min内全部死亡。有实验证明，NECA能有效地抑制大鼠膈神经末梢Ach释放，防止了因Ach大量蓄积导致的神经传导功能紊乱。

腺苷受体激动剂治疗塔崩、沙林和梭曼中毒确切的作用机制尚不完全清楚，抑制脑组织Ach的释放和蓄积，减少或延缓有机磷毒剂达到中枢神经系统的量或时间，以及直接阻止有机磷与AchE催化位点相互作用，干扰AchE失活的进程可能是其主要的作用机制。

二、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂

1 美金刚（Memantine，1-氨基-3，5二甲基金刚烷）：美金刚是金刚烷胺的衍生物，为具有中等亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，临床上主要作为治疗中枢神经系统功能紊乱（如帕金森综合症、昏迷和肌力下降等）的药物，其用于治疗痴呆和其他神经变性疾病已有十多年的历史，也是目前被开发用于阿尔茨海默病的 NMDA受体拮抗剂。

Gupta等在发现美金刚能拮抗氨基酸酯农药克百威（carbofuran）毒作用的基础上又经实验发现，单用美金刚能对抗甲基对硫磷引起的肌束震颤、颤抖、惊厥等N样症状和中枢神经系统症状，但对M样症状作用很小；与阿托品联用时，N样及M样症状均能消除；美金刚对大脑皮层、脑干、纹状体、海马AchE活力有保护作用。戴旭峰等用美金刚（10mg/kg）治疗敌敌畏（36 mg/kg）染毒小鼠发现，单用美金刚的小鼠存活时间延长，但染毒后4h内仍有部分死亡；与阿托品联用时，小鼠存活均超过4h。另外，单用美金刚能明显延迟肌颤出现时间，且肌颤强度减弱、持续时间缩短。表明美金刚能有效拮抗中毒小鼠的N样症状。Deshpande等在大鼠皮下注射梭曼（0.9 LD₅₀）染毒前1h给予美金刚（18mg/kg），可减轻惊厥强度并延长存活时间。Mclean等研究表明，梭曼染毒前1h用美金刚预防性治疗的大鼠未出现惊厥；出现惊阙后再给予美金刚可明显减弱惊厥强度；预防性治疗组大鼠脑 AchE活力明显高于中毒后治疗组。

美金刚拮抗有机磷毒作用的可能机制是：（1）通过作用于Ach受体－离子通道复合物抑制烟碱能受体，对抗N样症状；（2）通过抑制钙通道的开放和延缓兴奋性神经递质谷氨酸的释放，预防神经元过度兴奋；（3）保护神经组织AchE活力； （4）具有多巴胺能作用，并能抑制单胺氧化酶活力，从而抑制周围神经的高频颤动。因美金刚对有机磷中毒M样症状的作用很小，只有与阿托品联用才能获得理想疗效。

2 MK-801(dizocilpine)：是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在用小剂量（0.5 mg/kg或1 mg/kg，ip.）进行预防性治疗时，并不能阻止或延缓梭曼染毒豚鼠惊厥的发生，但能够减轻惊厥发生的强度和缩短惊厥时间，当加大剂量至15 mg/kg 后则能完全阻止惊厥的发生和防止脑损伤。在梭曼中毒性惊厥发生后，用不同剂量的MK-80治疗，可控制惊厥或减轻惊厥的程度及神经元的损害。

三、可乐定（clonidine）

可乐定化学名称为2-(2’，6’-二氯苯亚胺基) -2-啉唑烷盐酸盐，是α₂-肾上腺受体激动剂，临床上用作抗高血压药物。自1986年Buccafusco和Aronstam报道可乐定可拮抗梭曼毒性作用、提高染毒小鼠存活率以来，相继的研究表明可乐定对有机磷中毒有一定的治疗作用。Delaunois等报道，可乐定对抗对氧磷所致兔的肺水肿。Wang等在小鼠皮下注射梭曼染毒前5 min用可乐定进行预防性治疗，可使惊厥发生率和死亡率明显下降。 shih 等研究发现，大鼠用梭曼染毒前给予可乐定可减轻梭曼引起的惊厥，但惊厥出现后给药则无效。Magri等分析梭曼梁毒前用可乐定预防性治疗的大鼠脑微透析液后发现，大脑皮层、脑桥和中脑Ach含量明显降低，而纹状体Ach含量无影响。Zhou等报道，在乐果、马拉硫磷和敌敌畏腹腔注射染毒的小鼠中，单独给可乐定或与阿托品联合治疗，可明显延长小鼠生存时间，有效地对抗小鼠的全身擅抖。可乐定对抗有机磷的毒性作用涉及了3个独立机制：（1）可逆性抑制神经末桃Ach的释放，并抑制大脑某些区域Ach的合成和释放；（2）可逆性抑制AchE活力；（3）可逆性阻断M受体。可乐定对抗有机磷毒性的即刻作用主要是抑制Ach的释放和阻断突触后M受体，而较长时间的保护作用与其短暂的抑制AchE活力有关，该作用方式与使用可逆性AchE活力抑制剂溴吡斯的明相似。由于可乐定对中枢抗胆碱作用较强，而对外周抗胆碱作用不明显，需要与阿托品联合应用。

四、其他

除了上述的一些药物外，近年来尚报道对氧磷酶对有机磷军用毒剂梭曼、沙林、塔崩和有机磷杀虫剂敌敌畏均有较好的水解作用。用对氧磷酶治疗上述有机磷染毒的动物，中毒症状明显减轻，动物全部存活，而未治疗的染毒动物，除敌敌畏尚存活1只（存活率10％）外，其他各组动物全部死亡。

此外，GK-11、基因疗法、磷酸三酯酶（Phosphortiesterase）、石杉碱（Huperzine）和镁盐等在治疗急性有机磷中毒中有一定疗效，但沿需进行深入的动物实验研究和临床应用来证实。